La prima cattedrale di Piacenza fu la chiesa di S. Antonino. La Cattedrale attuale, invece è stata costruita al posto della basilica di S. Giustina che risale al IX secolo. S. Giustina crollò nel 1117 a seguito di un terremoto e su quell'area fu costruita la cattedrale nel 1122. Non subì modifiche sostanziali fino alla seconda metà del '500, quando conseguentemente ai nuovi dettami del Concilio di Trento si stabilì la sua inadeguatezza e si decisero una serie di interventi. 

Gli interventi principali riguardarono il presbiterio che fu ampliato e l'abside che fu rivestita di stucchi e dipinti di Ludovico Carracci e Camillo Procaccini. Il decoro proseguì per tutto il XVII e XVIII secolo, e nonostante l'occupazione francese nel XIX secolo, la chiesa internamente conserva uno stile barocco grazie anche alla presenza degli affreschi del Guercino.

Tra il 1872 ed il 1875 si ha un timodo tentativo di arredo neo-gotico che porta alla eliminazione delle lapidi che ingombrano il pavimento nella navata centrale, alla decorazione delle nicchie e degli altari della navata nord e alla sostituzione delle aperture barocche.

Era forte la richiesta da parte di eruditi locali di intervenire per riportare la Cattedrale allo stato originario. Queste pressioni ebbero seguito grazie all'appoggio del Vescovo Giovan Battista Scalabrini. La preoccupazione principale per il Capitolo derivava dal degrado dell'arenaria del rivestimento esterno. Nel 1895 ai lavori di ricognizione, utili a capire i danni della facciata partecipò l'archietto Camillo Guidotti. Esaminando la facciata fu trovata una fenditura che la percorreva per tutta la sua altezza e minacciava la stabilità di tutta la navata centrale, così fu alzato un ponteggio all'interno della chiesa per smontare e ricostruire la volta e fu restaurata anche la facciata. Nel 1899 si intervenne sul fianco settentrionale perchè furono riscontrate gravi lesioni e la Cattedrale fu chiusa al culto. Durante questo intervento vennero eliminati gli altari barocchi, più tardi fu smontata tutta la decorazione dell'abside e furono smembrate le tele di Carracci e Procaccini. Nel 1900 venne indetto un concorso per la decorazione dell'abside vinto dai pittori Morgani e Secchi ma il loro progetto non piacque ed il Capitolo affidò i lavori a Eugenio Cisterna. La Cattedrale, rinnovata all'interno, fu consacrata nuovamente nel 1901, mentre i lavori all'esterno si conclusero un anno dopo.