La chiesa del Gesù fu eretta nella seconda metà del Cinquecento grazie al cardinale Fulvio della Corgna che introdusse a Perugia l'ordine gesuita già nel 1552.
Nel 1562 fu posta la prima pietra ma la fabbrica si concluse solo nel 1571 quando il 7 ottobre venne solennemente inaugurata dallo stesso cardinale.
L'architetto ferrarese Giovanni Tristano, personaggio chiave per le fabbriche gesuite, ebbe sicuramente un ruolo importante anche nella costruzione della chiesa perugina date le numerose testimonianze della sua presenza durante le fasi costruttive.
La chiesa, con il suo impianto a tre navate, venne ampliata nei primi anni del Seicento sotto la direzione di Valentino Martelli, con l'aggiunta dell'abside quadrata e la sottostante struttura a sale sovrapposte. Solo nel 1934 venne completata la facciata dall'architetto Edoardo Vignaroli.
La chiesa rimase ai gesuiti fino alla soppressione dell'ordine e nel XVIII secolo passò ai padri Barnabiti, già presenti a Perugia nella chiesa di Sant'Ercolano.