Lorenzo nacque a Firenze nel 1463 da Pierfrancesco de’ Medici e da Laudomia di Iacopo Acciaiuoli; alla morte del padre, il 19 luglio 1476, Lorenzo e  il fratello minore Giovanni furono posti sotto la tutela della nonna paterna Ginevra di Giovanni Cavalcanti e del cugino Lorenzo il Magnifico.

Lorenzo di Pierfrancesco crebbe nell'ambiente culturale e filosofico proprio dell'entourage del Magnifico, condividendone frequentazioni, interessi, ideali.  Ebbe tra i suoi insegnanti Marsilio Ficino, Angelo Ambrogini (Poliziano) e divenne egli stesso poeta scrivendo versi in volgare.

Lorenzo non ricoprì incarichi pubblici, ma fu più volte nominato ambasciatore. Nel 1488 fondò un banco insieme con il fratello Giovanni dedicandosi all’attività di mercatura. Nel  1491, durante la sua attività di banchiere, inviò nella filiale di Siviglia Amerigo Vespucci. Fu durante il suo soggiorno a Siviglia come agente di Lorenzo che Vespucci ebbe modo di tessere quei legami che lo portarono poi a navigare verso il Nuovo Mondo. Si sono conservate tre lettere che egli scrisse per raccontargli dei suoi viaggi: le prime due (1500) descrivono il primo viaggio in America, mentre la terza, scritta nel 1502 tratta della spedizione a Capo Verde e in Brasile. Vespucci avrebbe poi dedicato a Lorenzo il suo trattato Mundus novus (1504).

Lorenzo detto il Popolano morì a Firenze il 20 maggio 1503.

Lorenzo fu committente e protettore di artisti e letterati come Botticelli e Michelangelo che, una volta partito per Roma, venne introdotto negli ambienti papali proprio grazie alle sue lettere di presentazione.

Fu proprio con Botticelli che Lorenzo  ebbe un rapporto duraturo commissionandogli varie opere, fra cui le decorazioni di alcune stanze della Villa del Trebbio (1495) e della Villa di Castello, acquistata assieme al fratello Giovanni nel 1477, e ristrutturata negli anni successivi. Le decorazioni sono ormai andate perdute ma le fonti (gli inventari di famiglia del 1498) ci dicono che proprio nella Villa di Castello trovarono posto due opere che Lorenzo commissionò inizialmente a Botticelli per ornare  la propria camera da letto nel Palazzo di via Larga: la Primavera e la Nascita di Venere. I due quadri furonovisti dal Vasari, l’uno accanto all’altro, nel 1550. Il titolo con cui è universalmente conosciuto il dipinto deriva proprio dall'annotazione del Vasari “…Venere che le Grazie fioriscono, dinotando Primavera”.