La nascita della Biblioteca affonda le sue radici nel progetto di riforma del sistema d’istruzione pubblica e universitaria avviato da Maria Teresa d'Austria nella seconda metà del XVIII secolo. Istituita nel 1754 come biblioteca ausiliaria del rinnovato ateneo pavese, la Biblioteca prese forma solo nel 1763 quando il primo direttore, il matematico Gregorio Fontana, cominciò a realizzare le disposizioni imperiali facendo raccogliere i libri presso il Collegio Ghislieri, dove nel 1772 la Biblioteca potè essere aperta al pubblico con un fondo librario di circa diecimila volumi. Intanto nel piano del nuovo palazzo universitario si predisponevano i locali che nel 1778, anno di nascita ufficiale, ospitarono la "Imperial Regia Biblioteca Ticinese". La prima sede della Biblioteca fu il Salone, detto poi Teresiano dal nome della fondatrice, i cui scaffali furono presto totalmente occupati dai libri che affluivano numerosi grazie a: 1) duplicati delle biblioteche di Brera e di Vienna; 2) biblioteche acquistate dal governo austriaco e divise tra Pavia e Milano (ricordiamo quelle di Albrecht von Haller, dei conti Karl Firmian e Carlo Pertusati); 3) librerie delle congregazioni religiose soppresse tra la fine del ’700 e i primi dell’800; 4) fondi privati giunti per legato testamentario, oltre ai libri provenienti per diritto di stampa, fin dal 1802. Si giunse così in un tempo relativamente breve a cinquantamila volumi.
Per l'acquisto dei libri, il governo austriaco assegnò alla Biblioteca pavese una dote che divenne meno cospicua sotto l'amministrazione post-unitaria, anche perché dalla metà dell'800 la Biblioteca godeva della generosa rendita del patrimonio lasciato dal medico Joseph Frank che, destinata all'acquisto di libri di medicina, ebbe rilevanza fino all'inizio del secolo scorso.
I rapporti di collaborazione con l'Università furono costanti, seppur di diverso livello nel tempo. Dopo l'Unità d'Italia il legame tra le due istituzioni si fece meno diretto sia per disposizioni regolamentari, sia per la progressiva istituzione delle Biblioteche di Facoltà con compiti di aggiornamento specialistico. Per questo il nome di Biblioteca Universitaria spiega le origini ma soltanto in parte la natura e le funzioni attuali dell'Istituto.